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GITRL调控髓源性抑制细胞的分子机制及其在小鼠实验性干燥综合征中的作用.pdf

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干燥综合征 髓源性抑制细胞 GITRL因子 分子机制 动物模型
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原发性干燥综合征(primarySjgren’ssyndromepSS)是一种以进行性炎症和唾液腺、泪腺等外分泌腺损伤为特征的自身免疫性疾病。其发病原因及机制尚不十分明确。目前认为,原发性干燥综合征的发病主要和易感基因、性激素和环境因素有关。研究发现pSS与Th1Th2细胞免疫平衡被打破以及Th17细胞的参与相关,病变组织中存在T细胞、B细胞、树突状细胞以及自然杀伤细胞的浸润。原发性干燥综合征除了会累及其他器官的病变之外,还会增加B细胞非霍奇金淋巴瘤的发病率。  髓源性抑制细胞(myeloidderivedsuppresscellsMDSCs)是一群具有免疫抑制能力、未成熟的异质性髓系细胞,包括粒细胞样MDSCs(granulocyticGMDSCs)和单核细胞样MDSCs(monocyticMDSCMMDSCs)。在健康个体的骨髓中,MDSCs能够迅速分化为成熟的树突状细胞、巨噬细胞和粒细胞。而在病理状况下,MDSCs的分化过程受阻,并大量积聚于体内。近年来,越来越多的研究发现,MDSCs与自身免疫性疾病的发生发展密切相关,然而该细胞在疾病中的具体作用仍存在争议。研究显示,MDSCs在不同的自身免疫性疾病中可能存在不同的作用。即使在同一种自身免疫性疾病中,MDSCs的变化及功能也不尽相同。这可能与疾病的发病机理、疾病的内环境、疾病发病不同阶段的差异以及所研究MDSC亚群不同有关。那么,MDSCs及其亚群在原发性干燥综合征的发生发展中发挥着什么样的作用呢?为此,我们首先建立了小鼠实验性干燥综合征模型(experimentalSjgren’ssyndromeESS),且通过ESS分析疾病发生发展过程中MDSCs比例和功能的动态变化。进而,在此基础上研究调控MDSCs功能的分子机制。  一、小鼠实验性干燥综合征发展进程中MDSCs比例和功能的变化  首先,我们构建了小鼠ESS模型,通过检测发现,ESS小鼠的唾液流速明显低于对照组小鼠,抗唾液腺蛋白抗体、抗M3R抗体和ANA等自身抗体水平显著高于对照组小鼠。另外,ESS小鼠的唾液腺体和颈部淋巴结显著增大,且唾液腺组织病理学检查显示20周的ESS小鼠唾液腺中浸润了大量的淋巴细胞,且有腺管的破坏。由此,确定了ESS模型的成功建立。  接着,我们研究ESS发展进程中MDSCs及其亚群比例和数目的变化。通过流式细胞术动态观察了不同时期的ESS小鼠体内MDSCs的变化。研究发现,在小鼠开始出现临床症状,即唾液分泌开始减少时,小鼠的脾脏、淋巴结、外周血中的MDSCs的比例明显升高,且在初次免疫后18天时达到高峰,疾病晚期(10周)达到一个稳定的高水平状态,并且局部唾液腺组织中也开始出现MDSCs的浸润。同时,脾脏中MMDSCs和GMDSCs这两个亚群的数目也随着疾病的进程明显升高。  我们进一步分析ESS发展进程中MDSCs及其亚群的功能。通过磁珠以及流式细胞术分选ESS早期(18天)和晚期(10周)的小鼠脾脏中的MDSCs及其亚群,检测MDSCs功能相关的主要效应分子(Arg1、NO)和表面分子(CD40、CD80、CD86、MHCII),以及其对CD4T细胞增殖的抑制能力。结果显示,早期ESS小鼠脾脏中的MDSCs及其亚群具有较强的抑制能力,而随着疾病的发展,晚期脾脏中MDSCs及其亚群的抑制能力明显减弱。并且发现晚期的MDSCs及其亚群的抑制性效应分子表达下降,同时CD40、CD80、CD86、MHCII等表面分子表达明显上调,显示其成熟度的上升。由此可见,ESS小鼠体内MDSCs及其亚群免疫抑制能力随着疾病的进展逐渐下降。  通过过继转移不同时期的MDSCs于ESS小鼠体内,发现早期的MDSCs能够显著抑制ESS小鼠唾液流速下降,降低自身抗体的水平,以及Th1和Th17细胞的比例,从而有效延缓ESS的发生发展;而晚期的MDSCs不仅没有明显的治疗效果,反而能够上调抗唾液腺蛋白抗体的升高,以及唾液流速的下降程度,增加局部淋巴结中Th1和Th17细胞的比例上升,显示其对ESS具有一定的促进作用。  那么,我们接下来的问题就是为什么ESS小鼠体内MDSCs的免疫抑制功能会随着疾病的发展而发生变化呢?因此,我们进行了第二部分的实验研究。  二、GITRL对MDSCs功能的调控  糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关配体(glucocticoidinducedtumnecrosisfactreceptrelatedproteinlig,GITRL)是TNF超家族成员之一,研究报道指出GITRL主要参与对效应性T细胞和调节性T细胞功能的调控。近年来,越来越多的证据表明GITRL能够参与多种自身免疫性疾病的发生发展。通过动态观察ESS小鼠体内GITRL的表达,我们发现,随着疾病的进程,ESS小鼠脾脏、淋巴结和唾液腺中GITRL的表达显著升高。此外,我们还首次发现ESS小鼠来源的MDSCs表达GITR,GITRL体外刺激能够下调早期MDSCs的免疫抑制能力。将GITRL处理后的MDSCs过继转移到ESS小鼠中,发现小鼠唾液流速并没有恢复正常,相关的多种自身抗体水平依旧保持在较高水平,效应性Th1和Th17细胞的比例没有出现下降。这说明GITRL蛋白处理后的MDSCs丧失了原有的抑制功能。  为了进一步观察GITRL对ESS小鼠体内MDSCs的调控,我们给ESS小鼠注射外源性GITRL蛋白,发现外源性的GITRL能够显著下调ESS小鼠体内MDSCs的免疫抑制功能。进一步地,我们利用小干扰RNA下调MDSCs表面GITR的表达后,将其过继转移至ESS小鼠体内,结果发现在高浓度的GITRL内环境下,干扰GITR后的MDSCs能够有效地抑制ESS小鼠唾液流速的下降;自身抗体水平也显著降低,且Th1和Th17细胞的比例明显下降。这些结果都进一步证明了GITRL通过与MDSCs表面GITR结合,下调MDSCs的免疫抑制能力,从而促进小鼠ESS的发生发展。  综上所述:ESS发病过程中体内逐渐升高的GITRL可结合MDSCs表面的GITR受体,下调ESS小鼠体内MDSCs的免疫抑制功能,从而持续加重疾病的发生发展。本研究从GITRLGITR这一新的角度揭示MDSCs在干燥综合征发展中的变化,拓展了我们对MDSCs在自身免疫性疾病中的认识,为疾病的治疗提供新的思路。
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在线出版: 2016/11/3 0:00:00

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