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    • 简介:原发性干燥综合征(PRIMARYSJGREN’SSYNDROME,PSS)是一种以进行性炎症和唾液腺、泪腺等外分泌腺损伤为特征的自身免疫性疾病。其发病原因及机制尚不十分明确。目前认为,原发性干燥综合征的发病主要和易感基因、性激素和环境因素有关。研究发现PSS与TH1/TH2细胞免疫平衡被打破以及TH17细胞的参与相关,病变组织中存在T细胞、B细胞、树突状细胞以及自然杀伤细胞的浸润。原发性干燥综合征除了会累及其他器官的病变之外,还会增加B细胞非霍奇金淋巴瘤的发病率。髓源性抑制细胞(MYELOIDDERIVEDSUPPRESSORCELLS,MDSCS)是一群具有免疫抑制能力、未成熟的异质性髓系细胞,包括粒细胞样MDSCS(GRANULOCYTIC,GMDSCS)和单核细胞样MDSCS(MONOCYTICMDSC,MMDSCS)。在健康个体的骨髓中,MDSCS能够迅速分化为成熟的树突状细胞、巨噬细胞和粒细胞。而在病理状况下,MDSCS的分化过程受阻,并大量积聚于体内。近年来,越来越多的研究发现,MDSCS与自身免疫性疾病的发生发展密切相关,然而该细胞在疾病中的具体作用仍存在争议。研究显示,MDSCS在不同的自身免疫性疾病中可能存在不同的作用。即使在同一种自身免疫性疾病中,MDSCS的变化及功能也不尽相同。这可能与疾病的发病机理、疾病的内环境、疾病发病不同阶段的差异以及所研究MDSC亚群不同有关。那么,MDSCS及其亚群在原发性干燥综合征的发生发展中发挥着什么样的作用呢为此,我们首先建立了小鼠实验性干燥综合征模型(EXPERIMENTALSJGREN’SSYNDROME,ESS),且通过ESS分析疾病发生发展过程中MDSCS比例和功能的动态变化。进而,在此基础上研究调控MDSCS功能的分子机制。一、小鼠实验性干燥综合征发展进程中MDSCS比例和功能的变化首先,我们构建了小鼠ESS模型,通过检测发现,ESS小鼠的唾液流速明显低于对照组小鼠,抗唾液腺蛋白抗体、抗M3R抗体和ANA等自身抗体水平显著高于对照组小鼠。另外,ESS小鼠的唾液腺体和颈部淋巴结显著增大,且唾液腺组织病理学检查显示20周的ESS小鼠唾液腺中浸润了大量的淋巴细胞,且有腺管的破坏。由此,确定了ESS模型的成功建立。接着,我们研究ESS发展进程中MDSCS及其亚群比例和数目的变化。通过流式细胞术动态观察了不同时期的ESS小鼠体内MDSCS的变化。研究发现,在小鼠开始出现临床症状,即唾液分泌开始减少时,小鼠的脾脏、淋巴结、外周血中的MDSCS的比例明显升高,且在初次免疫后18天时达到高峰,疾病晚期(10周)达到一个稳定的高水平状态,并且局部唾液腺组织中也开始出现MDSCS的浸润。同时,脾脏中MMDSCS和GMDSCS这两个亚群的数目也随着疾病的进程明显升高。我们进一步分析ESS发展进程中MDSCS及其亚群的功能。通过磁珠以及流式细胞术分选ESS早期(18天)和晚期(10周)的小鼠脾脏中的MDSCS及其亚群,检测MDSCS功能相关的主要效应分子(ARG1、NO)和表面分子(CD40、CD80、CD86、MHCII),以及其对CD4T细胞增殖的抑制能力。结果显示,早期ESS小鼠脾脏中的MDSCS及其亚群具有较强的抑制能力,而随着疾病的发展,晚期脾脏中MDSCS及其亚群的抑制能力明显减弱。并且发现晚期的MDSCS及其亚群的抑制性效应分子表达下降,同时CD40、CD80、CD86、MHCII等表面分子表达明显上调,显示其成熟度的上升。由此可见,ESS小鼠体内MDSCS及其亚群免疫抑制能力随着疾病的进展逐渐下降。通过过继转移不同时期的MDSCS于ESS小鼠体内,发现早期的MDSCS能够显著抑制ESS小鼠唾液流速下降,降低自身抗体的水平,以及TH1和TH17细胞的比例,从而有效延缓ESS的发生发展;而晚期的MDSCS不仅没有明显的治疗效果,反而能够上调抗唾液腺蛋白抗体的升高,以及唾液流速的下降程度,增加局部淋巴结中TH1和TH17细胞的比例上升,显示其对ESS具有一定的促进作用。那么,我们接下来的问题就是为什么ESS小鼠体内MDSCS的免疫抑制功能会随着疾病的发展而发生变化呢因此,我们进行了第二部分的实验研究。二、GITRL对MDSCS功能的调控糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体相关配体(GLUCOCORTICOIDINDUCEDTUMORNECROSISFACTORRECEPTORRELATEDPROTEINLIGAND,GITRL)是TNF超家族成员之一,研究报道指出GITRL主要参与对效应性T细胞和调节性T细胞功能的调控。近年来,越来越多的证据表明GITRL能够参与多种自身免疫性疾病的发生发展。通过动态观察ESS小鼠体内GITRL的表达,我们发现,随着疾病的进程,ESS小鼠脾脏、淋巴结和唾液腺中GITRL的表达显著升高。此外,我们还首次发现ESS小鼠来源的MDSCS表达GITR,GITRL体外刺激能够下调早期MDSCS的免疫抑制能力。将GITRL处理后的MDSCS过继转移到ESS小鼠中,发现小鼠唾液流速并没有恢复正常,相关的多种自身抗体水平依旧保持在较高水平,效应性TH1和TH17细胞的比例没有出现下降。这说明GITRL蛋白处理后的MDSCS丧失了原有的抑制功能。为了进一步观察GITRL对ESS小鼠体内MDSCS的调控,我们给ESS小鼠注射外源性GITRL蛋白,发现外源性的GITRL能够显著下调ESS小鼠体内MDSCS的免疫抑制功能。进一步地,我们利用小干扰RNA下调MDSCS表面GITR的表达后,将其过继转移至ESS小鼠体内,结果发现在高浓度的GITRL内环境下,干扰GITR后的MDSCS能够有效地抑制ESS小鼠唾液流速的下降;自身抗体水平也显著降低,且TH1和TH17细胞的比例明显下降。这些结果都进一步证明了GITRL通过与MDSCS表面GITR结合,下调MDSCS的免疫抑制能力,从而促进小鼠ESS的发生发展。综上所述ESS发病过程中体内逐渐升高的GITRL可结合MDSCS表面的GITR受体,下调ESS小鼠体内MDSCS的免疫抑制功能,从而持续加重疾病的发生发展。本研究从GITRL/GITR这一新的角度揭示MDSCS在干燥综合征发展中的变化,拓展了我们对MDSCS在自身免疫性疾病中的认识,为疾病的治疗提供新的思路。
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    • 简介:目的艾滋病毒/艾滋病是一个真正的紧急情况影响南部非洲,特别是博茨瓦纳,在2008的成年人口中,占主导地位的比例是171%。由于工作场所和他们的伴侣的长期分离,移民工人很容易感染艾滋病病毒。虽然已经做了很多在于工人和卡车司机的研究,没有太多的研究探讨移民工人的危险变量,然而移民工人构成在博茨瓦纳和非洲南部最大的职业。这项研究背后的动机是确定农民工参与性风险的行为因素,尊至他们有更大的风险感染艾滋病毒。方法一个横截面的解释性研究,分析博茨瓦纳的外来务工人员变量增加的性行为模式和扩展艾滋病病毒的危险。在博茨瓦纳的首都哈博罗内和第二大城市弗朗西斯敦,采用一个标准问卷形式的结构面试给900熟练和半熟练的农民工。从二元和多元回归分析,找出连接与受访者的性风险行为贡献因素。结果它是有趣地注意到艾滋病毒的传播课程的困惑不认可之间移徙工人,尤其是被蚊子叮咬(P004或0593,95%CI03540993),共享的器物,再到个人感染(P001或0082,95%CI00110602)。参与者被要求他们是否认为艾滋病毒/艾滋病是一个为其他人如商业性工作者或同性恋者,而不是自己的问题。188的反应,28149%同意声明艾滋病毒是为他人解决问题,不是他们自己。多数,160受访者(分别为851%),不过,不同意声明,引用,艾滋病毒一个为大家盘点自己的问题。没保护下的性行为被观察到是最常见的性风险行为,移民工人估362%。显著地,百分之899的农民工与他们的长期伴侣进行无保护的性行为,而其中百分之101的人,与他们的临时伴侣进行没保护的性行为。其次最常见的性危险行为,是同时与多个性伴侶进行性行为。约百分之52的流徙民工被发现在采访的前六个月中,有多次的同时性行为。交易性行为,包括物质支持的交易有百分之721作为影响流徙民工参加同时关系的关键变量。商业性行为,尽管很少报道,仅占百分之108的农民工。在多变量分析中,利用逻辑回归模型对与在面试前的六个月内有一个不同的并发性关系进行了分析。有四个变量引至在采访六个月前的多种并发性关系。这些因素包括移徙工人的年龄,每月工资,工作环境和主要伴侣的分离。年龄较大的移民工人,不太愿意吸引到各种并发的关系(95%可信区间为079至121),在危险与每一年的年龄(0028岁))。农民工工资1000普拉(约108美元)或更高的被观察为366倍(95%可信区间195,501)更容易与额外的临时性伴侣进行无保护的性行为P0002。在哈博罗内移徙民工有519倍95%可信区间221,872更容易有并发性关系,与那些弗朗西斯敦成为对比P<0001。利用第二逻辑回归模型来看待交易性行为。约四个因素被发现有助于从事交易性的性。这些因素包括(一)工人的教育水平(二)与伴侣规律的访问(三)工人的月薪(四)工人的工作场所。没有完成初中教育的受访者被观察到937倍95%词388至2799更容易产生交易性行为P0001。工人呆了超过500公里远离他们的主要伴侣均是611倍95%可信区间243,912相比在500公里内的工人更容易发生性交易的行为P0014。各种社会人口变量与性风险行为,包括工人的年龄,儿童的数量,职业地位,工资,工作地点,和教育水平的显着结盟。另一方面,更重要的是要注意流动工人的饮酒量和艾滋病的认知水平并没有显著影响他们的性行为。结论这些发现表明,劳动力迁移成为决定工人参与危险性行为的焦点部分。雇主应该给工人更多天的休假和场合。迁移的同时,其中起着关键的作用在于更多专注行为变化的教育,而不是专门的艾滋病毒/艾滋病的认识。
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    • 简介:乙型肝炎病毒HBV)感染是一个严重的公共卫生问题。随着人们生活水平的提高,脂肪肝的发病也越来越普遍,尤其是近年来,由于非酒精性脂肪肝NONALCOHOLICFATTYLIVERDISEASE,NAFLD)的发病率逐年增加,导致慢性乙型肝炎CHRONICVIRALHEPATITISB,CHB)与肝细胞脂肪变性合并存在的病例明显增多,而乙肝病毒感染和脂肪肝之间的关系及相互影响国内外报道较少,因此受到众多学者的关注。众所周知,一些慢性肝病如慢性乙型、丙型肝炎病毒感染、肝细胞癌(HEPATOCELLULARCARCINOMA,HCC)及NAFLD均和机体的免疫状态有关。本课题拟从与慢性乙型肝炎和NAFLD均有密切关系的两个细胞因子着手,来探讨慢性乙型肝炎与NAFLD之间的关系及相互影响。有研究发现,在非酒精性脂肪肝组织中转化生长因子ΒTRANSFORMINGGROWTHFACTORΒ1,TGFΒ1)及其受体表达增加,在肝脏脂质代谢障碍引发脂肪肝进程中肿瘤坏死因子(TUMORNECROSISFATORALTHA,TNFΑ)也扮演了重要角色。本课题通过比较慢性乙型肝炎合并NAFLD与单纯慢性乙型肝炎患者血浆中TNFΑ、TGFΒ1的变化,分析TNFΑ、TGFΒ1对慢性乙型肝炎合并NAFLD作用,为临床慢性乙型肝炎合并NAFLD患者的转归、治疗提供科学的理论依据。本论文共分两个部分。第一部分临床研究部分,主要是观察慢性乙型肝炎合并NAFLD患者血清中TNFΑ、TGFΒ1水平;第二部分细胞实验部分,包括两个实验,实验一诱发HEPG2215细胞脂肪变性模型的构建,实验二TGFΒ1对脂肪变性的HEPG2215细胞内TG、ALT的影响。实验一诱发HEPG2215细胞脂肪变性模型的构建第一部分临床研究部分慢性乙型肝炎合并NAFLD患者血清TGFΒ1及TNFΑ水平检测目的观察CHB合并NAFLD患者和CHB患者血清TGFΒ1、TNFΑ的水平并探讨其与CHB合并NAFLD的关系。方法收集CHB合并NAFLD90例和CHB患者47例,根据腹部CT肝/脾CT比值将脂肪肝分为轻、中、重度三组。采用ELISA法检测血清TGFΒ1、TNFΑ的浓度。结果CHB合并NAFLD组血清TGFΒ1、TNFΑ的浓度均明显高于对照组P<0001、P<0001,TGFΒ1、TNFΑ浓度随脂肪肝程度的加重而逐渐增高,且在CHB合并NAFLD组中两者存在相关性。结论①TGFΒ1、TNFΑ在CHB合并NAFLD的发病机理中有一定的临床意义。②在CHB合并NAFLD患者中,TGFΒ1及TNFΑ的血清浓度的高低与其脂肪肝的程度存在密切关系。第二部分细胞实验部分实验一诱导HEPG2215细胞脂肪变性模型的构建目的建立乙型肝炎合并脂肪变性的细胞模型。方法分别应用不同浓度的油酸作用于肝癌细胞HEPG2215,建立乙型肝炎合并脂肪肝的细胞模型。采用油红O苏木素染色观察油酸处理后细胞内脂肪滴变化情况。结果005MM、010MM、02MM、03MM、04MM浓度的油酸在作用于肝细胞24H、48H、72H后,均可造成肝细胞内脂质代谢紊乱。油红O苏木素染色后光镜下显示,在细胞内出现明显的脂质堆积,橘红色脂肪滴数量明显增多;随油酸浓度的升高和作用时间的延长,细胞内的脂质堆积的越多,橘红色脂肪滴数量也明显增多。02MM油酸作用72H时肝细胞脂肪变性最明显。结论02MM油酸作用72H可诱导HEPG2215脂肪变性,从而成功建立乙型肝炎合并脂肪肝的细胞模型。实验二TGFΒ1对脂肪变性的HEPG2215细胞TG、ALT的影响目的通过观察TGFΒ1对合并脂肪变性后的肝癌细胞HEPG2215细胞脂肪变性指标的影响,了解其是否加重感染乙肝病毒后肝细胞脂肪变性的程度及肝细胞损伤程度。方法将HEPG2215细胞分为三组,第一组为单纯油酸组(02MM);第二组为油酸(02MM)TGFΒ1组TGFΒ1浓度为10NG/ML;第三组为空白对照组。加入各处理因素,作用72小时后,油红O苏木素染色观察HEPG2215细胞脂肪滴的变化情况;用反复冻融法裂解细胞,全自动生化分析仪测定细胞内的TG的含量;用全自动生化分析仪检测细胞外培养基中的ALT的含量。结果①油红O苏木素染色后光镜下显示,与单纯油酸组相比,油酸TGFΒ1橘红色脂肪滴数量明显增多;②单纯油酸组HEPG2215细胞内TG含量比值明显高于正常对照组(P<0001),油酸TGFΒ1组TG含量明显比单纯油酸组高(P<0001;③单纯油酸组的细胞外培养基中ALT明显高于空白对照组(P<0001,油酸TGFΒ1组细胞外培养基的ALT明显比单纯油酸组高(P<0001)。结论TGFΒ1可进一步造成由油酸诱导的肝细胞脂肪变性模型的脂质堆积增加和细胞外基质中的ALT增加从而加重HEPG2215细胞脂肪变性程度。
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    • 简介:该文由两部分组成第一部分,急性心肌梗死时心电图不同形态ST段抬高的机制和意义目的探讨1AMI时SETE形态是否存在不同的变化如果存在形态的变化,其特征如何2如果STE有不同形态,则进一步探讨不同形态STE的发生机制和临床意义3AMI时心脏电交替CEA现象的发生率和临床意义结论1AMI时心电图上STE形态呈“下弧形上斜形上弧形“的变化规律其发生机制与缺血性损伤的持续时间长短有关“下弧形“抬高提示损伤早期“上斜形“抬高为损伤中期,“上弧形抬高为损“晚期因此可以根据STE的不同形态来估计AMI的发生时间2建议以QRS起点后160180MS作为ST段偏移的测定点3CEA现象,尤其是QRSCEA,是AMI时另一种常见的心电图改变,对发病早期尚未出现典型AIM图形者非特异性异常的发生率约为11﹪18﹪,其出现可能有助于本病的及时诊断第二部分,心肌损伤过程中心肌细胞外基质和心肌细胞骨架的变化目的观察AMI24H以内的心肌ECM和细胞骨架的变化情况和细胞凋亡现象检测梗死心肌的FN、LM、波形蛋白VIM、结蛋白、肌红蛋白和ANNEXINVMRNA的表达情况结论该实验系统观察了兔AMI模型24H内的细胞外基质和细胞骨架蛋白的变化情况,发现LM先降后升的变化趋势首次检测了兔AMI模型的ANNEXINVMRNA的表达情况,发现在AMI超早期,心肌细胞ANNEXINVMRNA表达增加,但2H后逐渐下降在AMI早期,血浆型FN、LM和VIM表达量逐渐增加,有利于防止心脏破裂结蛋白和肌红蛋白快速缺失,提示心肌细胞破坏在冠脉结扎1H左右已经发生心肌细胞ANNEXINVMRNA在AMI超早期的表达增加,提示此时受损心肌中细胞凋亡现象活跃
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    • 简介:目的为了探讨丙型肝炎发病机理,研究HCV结构蛋白编码基因的功能与致病作用方法采用PCR技术,扩增22KBHCV结构基因,将其插入真核表达载体PCDNA4HISMAX和PMT/BIP/V5HISA,分别转染COS7和S2细胞选用经WESTERNBLOT证实有表达功能的克隆,从中构建转基因表达元件,然后采用受精卵显微直接注射法,构建HCV结构的基因转基因小鼠结论该研究建立了稳定表达型与诱导表达型两类不同表达模式的HCV结构基因转基因小鼠,并进行了传代病理学研究表达HCV结构基因具有显著的直接致细胞病变作用,且与表达量明显相关高表达有致畸、致死作用,只有低表达小鼠才能生存,其表达调控机制值得深入研究
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    • 简介:急性心肌梗死是冠心病的主要类型,心脏衰竭是急性心梗的常见并发症,心衰的发生是心梗预后不良的表现,防治心衰是急性心梗治疗的基本环节。急性心梗造成心衰的机制复杂,急性心梗后心衰是否发生,发生的早晚,发生的轻重有很大差别,不只与冠状动脉闭塞部位有关,冠脉闭塞后心肌缺血、损伤、坏死的范围、速度,神经内分泌的激活,超氧化应激损伤均可能显著影响这一过程,但具体机制仍未阐明。本研究通过结扎冠状动脉建立急性缺血性心脏病的心衰动物模型,应用不同药物进行干预性治疗,对比观察实验组和各对照组的有关指标,以探讨缺血性心脏病心衰发展恶化中氧自由基的作用及药物防治的安全性和有效性。目的1.采用开胸、结扎兔冠状动脉手术,建立缺血性心脏病心衰的动物模型。2.对比研究单纯结扎组与空白对照组动物氧化应激状态参数、心功能指标,探讨氧自由基损伤与缺血性心脏病心衰启动与进展的关系。3.探讨卡维地洛防治缺血性心脏病心衰效果及其抗氧化应激作用。4.探讨联合应用卡托普利、氯沙坦和安体舒通从不同水平阻断“肾素血管紧张素醛固酮”系统,对缺血性心脏病心衰的防治作用。
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